Benzoyl 5 % 20g 3

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Alles über Drogen, leben, von DR ANTHONY MELVIN CRASTO, Worlddrugtracker, Helfen Millionen, 9 Millionen Zugriffe auf Google, drängen Grenzen, 2,5 Lakh und weltweiten Verbindungen 13 Lakh und Ansichten zu diesem Blog in 212 Ländern Die geäußerten Ansichten meiner persönlichen und in keiner Weise deuten darauf hin, den Blick auf den Berufsverband oder die Firma, die ich vertrete, drücken Sie Strg und + KEY BLOG um es zu vergrößern Mit dem Stichwort Sofosbuvir (WO2016016865) VERFAHREN ZUR VORBEREITUNG VON NUCLEOSID Phosphoramidatgruppen Lupin Limited [IN / IN]; 159 CST Road, Kalina, Santacruz (Osten), Bundesstaat Maharashtra, Mumbai 400 098 (IN) ROY, Bhairab Nath; (IM). SINGH, Girij, Pal; (IM). Shrivastava, Dhananjai; (IM). MEHARE, Kishor, Gulabrao; (IM). MALIK, Vineet; (IM). DEOKAR, Sharad, Chandrabhan; (IM). DANGE, Abhijeet, Avinash; (IM) Die vorliegende Erfindung betrifft zur Herstellung von Nucleosid-Phosphoramidate und deren Zwischenprodukte zu verarbeiten. Phosphoramidate sind Inhibitoren von RNA-abhängiger viraler RNA-Replikation und sind als Inhibitoren der HCV NS5B-Polymerase, als Inhibitoren der HCV-Replikation und für die Behandlung von Hepatitis-C-Infektion bei Säugern nützlich. Einer der kürzlich verabschiedeten Phosphoramidatgruppen von USFDA ist Sofosbuvir [1190307-88-0]. Sofosbuvir ist eine Komponente des ersten all-oral, Interferon freien Therapie zur Behandlung von chronischer Hepatitis C. genehmigt die vorliegende Erfindung neue Zwischenprodukt, dessen Verfahren zur Herstellung liefert und für die Herstellung von Sofosbuvir verwenden. Die vorliegende Erfindung gibt auch ein Eintopfverfahren zur Herstellung von Sofosbuvir. Hepatitis C-Virus (HCV) - Infektion ist ein großes Gesundheitsproblem, die zu einer chronischen Lebererkrankung führt, wie Zirrhose und hepatozellulären Karzinomen, in einer erheblichen Anzahl von infizierten Individuen. Es gibt nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit Hepatitis-C-Virus infiziert. Die aktuelle genehmigte therapeutische Option ist die Verwendung von Immuntherapie mit rekombinantem Interferon [alpha] allein oder in Kombination mit dem Nukleosidanalogon Ribavirin. US 7964580 ( '580) ist auf neuartige Nukleosid Phosphoramidat Prodrug für die Behandlung von Hepatitis-C-Virus-Infektion gerichtet. US'580 Patent beansprucht Sofosbuvir und rocess zur Herstellung von Sofosbuvir der Formel 1. Verfahren zur Herstellung von Sofosbuvir gemäß US '580 Patent beinhalten Reaktion der Verbindung der Formel 4 "mit einem Nukleosid 5' Verbindung 4 "Nukleosid 5 ' Wobei X 'eine Abgangsgruppe wie Cl, Br, I, Tosylat, Mesylat, Trifluoracetat, trifluroslfonate, pentafluorophenoxide, p-nitro-Phenolat. Aufgaben der Erfindung Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung eines neuen Zwischenprodukt der Formel 2 wobei X 'eine Abgangsgruppe mit 1-Hydroxybenzotriazol ausgewählt, 5- (Difluormethoxy) - lH-benzimidazol-2-thiol, 2-Mercapto-5-methoxybenzimidazol, Cyanursäure, 2-Oxazolidinon, 2-Hydroxypyridin. Die obige Abgangsgruppe kann wahlweise mit n-Alkyl, verzweigtes Alkyl, substituiertes Alkyl substituiert sein kann; Cycloalkyl; Halogen; Nitro; oder Aryl, das, aber nicht beschränkt auf Phenyl oder Naphthyl, wobei Phenyl oder Naphthyl sind, gegebenenfalls weiter substituiert mit mindestens einem von Ci-C 6 - Alkyl, C 2 - C 6 - Alkenyl, C 2 - C 6 - Alkinyl schließt, Ci - C 6 - Alkoxy, F, CI, Br, I, Nitro, Cyano, Ci-C 6 - Halogenalkyl, - N (R r) 2, Ci-C 6 Acylamino, - NHS0 2 Ci-C 6 - Alkyl, - S0 2 N ( R r) 2. COR 1 ". und - S0 2 Ci-C 6 - Alkyl ist; (R r unabhängig Wasserstoff oder Alkyl, das beinhaltet, ist aber nicht beschränkt auf, Ci-C 2 o-Alkyl, Ci-Cio-Alkyl oder Ci-C 6 - Alkyl, R 1 "-OR 1 oder - N (R r 2)). Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein Verfahren bereitzustellen, das Zwischenprodukt der Formel 2 herzustellen. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Verwendung des Zwischenprodukts der Formel 2 in der Herstellung von Sofosbuvir der Formel 1. Verfahren zur Herstellung von S-Oxazolidinon-Derivat der Formel 2 Step-1 Herstellung von Phosphorchloridat Lösung: Dichlormethan (DCM 400 ml) wurde in Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült berechnet. Phenyl phosphodichloridate (18.30ml) in einer Portion in den Kolben gegeben. Der Kolben wurde gekühlt auf -60 ° -70 ° C mit einem Trockeneis-Aceton-Bad. Lösung von L-alanin-isopropylester-hydrochlorid (20.6gm)) in DCM (50 ml) wurde zu dem Reaktionskolben gegeben. Dazu wurde eine Lösung von Triethylamin (11.20ml) in MDC (100 ml) wurde zugegeben, über einen Zeitraum von 60 Minuten zugegeben, während die interne Temperatur gehalten unter -70 ° C während der Zugabe. Nach Beendigung der Reaktion der Reaktionsmassentemperatur wurde auf Raumtemperatur erhöht. 100 ml THF wurde in einen anderen Rundkolben wurde mit Stickstoff, gefolgt von der Zugabe von S-4-phenyloxazolidnone (logM) gespült berechnet. Triethyl-Amin (11.2ml) & amp; LiCl (2.85gm) wurden zu dem obigen Kolben gegeben. Die Reaktionsmasse wurde für 15-30 min bei Raumtemperatur gerührt und auf 0-5 ° C abgekühlt. Phosphorchloridat Lösung aus Schritt-1 wurde zugegeben, tropfenweise zu dem Reaktionskolben in 15-45 min Reaktionstemperatur bei 0-5 ° C gehalten wurde. Die Reaktionsmasse wurde für 30-60min bei 0 bis 5 ° C gerührt. Der Reaktionsverlauf wurde mittels Dünnschichtchromatographie überwacht. Nach Beendigung der Reaktion wurde die Reaktionstemperatur auf Raumtemperatur erhöht. Das Rühren wurde für weitere 30 Minuten fortgesetzt. Die Reaktionsmasse wurde unter vermindertem Druck filtriert und eingeengt. Dazu wurde Diisopropylether (400 ml) und wässrige gesättigte Ammoniumchloridlösung und die Reaktionsmasse wurde für 10-15 Minuten gerührt. Die organische Schicht wurde abgetrennt und mit Wasser (100 ml) gewaschen, & amp; über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Cyclohexan (50 ml) wurde zu der erhaltenen öligen Masse und Reaktionsmasse berechnet wurde gerührt, bis Feststoff fiel aus. Feststoff wurde filtriert und mit Cyclohexan gewaschen und unter Vakuum getrocknet (8.80gm MP 56,5 ° -56,6 ° C). Das erhaltene Produkt wurde durch Massen-, NMR - & amp gekennzeichnet; IR. 1H NMR (DMSO-d 6) δ 1,142 -1,18 (M, 9H), 3,85-3,92 (m, 1H), 4,72-4,89 (m, 2H), 5,31-5,32 (d, 1H), 6,25-6,3 (m, 1H), 6,95-7,31 (m, 10H) ; MS, m / e 433 (M + l) + Beispiel 2: Verfahren zur Herstellung von 2-Hydroxy-pyridin-Derivate der Formel 2: Wasserfreiem Dichlormethan (DCM) wurde in 700 ml Rundkolben wurde mit Stickstoff gespült berechnet. Der Kolben wurde auf -60 ° gekühlt auf -70 ° C in einem Trockeneis Aceton-Bad. Phenyl phosphodichloridate (76,04 g) wurde in einer Portion in den Kolben bei -65 ° C zugegeben. Lösung von L-alanin-isopropylester-hydrochlorid (60,56 g) in DCM (50 ml) wurde zu der Reaktionsmasse gegeben. Lösung von Triethylamin (72.44gm) in DCM (50 ml) wurde über einen Zeitraum von 60 Minuten zu der Reaktionsmasse zugegeben, während die interne Temperatur gehalten unter -70 ° C während der Zugabe. Die erhaltene weiße Aufschlämmung wurde für weitere 60 Minuten gerührt. Dann die Temperatur der Reaktionsmasse wurde auf Raumtemperatur erhöht. Die Reaktionsmasse wurde 60 min & amp gerührt; TLC überprüft wurde. Die Reaktionsmasse wurde filtriert und gespült mit wasserfreiem Dichlormethan (2 XI 00 ml). Das Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert, bis 20 V und die Reaktionsmasse wurde filtriert, mit DCM (15 ml). Das Filtrat wurde auf RBF übertragen. Die Reaktionsmasse wurde auf 0 ° -10 ° C abgekühlt. Eine Lösung von 2-Hydroxy-3-nitro-5- (trifluormethyl) pyridin (15.gm) in DCM (100 ml) & amp; Triethylamin (21.89gm) wurde zu der Reaktionsmasse gegeben. Temperatur der Reaktionsmasse wurde auf 20-30 ° C erhöht. Die Reaktionsmasse wurde über Nacht gerührt. Die Reaktion wurde mittels TLC überwacht. Nach Beendigung wurde die Reaktionsmasse filtriert und mit DCM (30 ml) gewaschen. Filtrat wurde mit Wasser gewaschen (150 ml x 2). Die organische Schicht wurde unter Vakuum eingeengt und entgast. Diisopropylether (200 ml) wurde zur Reaktionsmasse gegeben und Reaktionsmasse wurde 15 Minuten lang gerührt. filtriert und mit Methyl-tert-butylether (MTBE 30 ml) gewaschen. Filtrat wurde unter Vakuum konzentriert und getrocknet. (8.68gm, MP-125,5 ° -131,5 ° C). Erhalten Verbindung wurde durch Massen, NMR & amp gekennzeichnet; IR. 1H NMR (DMSO-d 6) & dgr; 1,07 -1,27 (m, 9H), 4,04-4. l l (m, 1H), 4,73-4,79 (m, 1H), 6,76-7,43 (m, 5H), 9,00-9,02 (d, 2H); MS, m / e 478 (M + l) +; FTIR, 1203, 1409, 1580, 1732, 3217. Andere 2-hydroxy Pyridinderivate der Formel 2 wurden nach dem Verfahren in Beispiel beschrieben hergestellt 2- 2-Hydroxy-5-fluorpyridin-Derivat der Formel 2; -1H NMR (DMSO-d 6) δ 1,09 -1,23 (m, 9H), 3,02 bis 3,06 (m, lH), 3,85 bis 4,01 (m, lH), 4,79 -4,87 (m, 1H), 6,4-6,52 (m, lH), 7,10 bis 7,89 (m, 6H); MS, m / e 383 (M + l) +, 2-Hydroxy-5-nitro-pyridin-Derivat der Formel 2: - 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1,06 -1,22 (m, 9H), 4,0-4,02 (m, lH), 4,7-4,8 (m, lH), 6,5 -6,6 (m, lH), 7,12-7,42 (m, 6H), 8,66-8,68 (d, lH), 9,07-9,13 (d, lH); MS, m / e 410 (M + l) + 2-Hydroxy-3, 5-dinitropyridin-Derivat der Formel 2: - 1 H-NMR (DMSO-d 6) δ 1,11 -1,24 (m, 9H), 3,04 bis 3,09 (m, lH), 4,8-4,86 (m, lH) , 7,09-7,39 (m, 5H), 8,97-9,06 (d, 2H) Beispiel 3: Verfahren zur Herstellung von Sofosbuvir durch Kopplung von Isopropyl (((3-nitro-5- (trifluormethyl) pyridin-2-yl) oxy) phenoxy) phosphoryl-L-alaninat mit 1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyltetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(lH,3H)-dione : Zu einer Lösung von l-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)-3-methyltetrahydrofuran-2-yl)pyrimidine-2,4(lH,3H)-dione (0.2gm) in THF (4 ml), tert-Butylmagnesiumchlorid (0,80 ml, 1,7 M Lösung in THF) wurde tropfenweise bei Raumtemperatur und die Reaktionsmasse wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von Pyridin-Derivat von Beispiel 2 (0.36gm) in THF (4 ml) wurde tropfenweise zu der Reaktionsmasse bei Raumtemperatur zugegeben. Beendigung der Reaktion wurde mit TLC überwacht. Nach der Beendigung der Reaktion wurde Reaktionsmasse durch Verwendung von gesättigter Ammoniumchloridlösung (10 ml) gequencht. Reaktionsmasse wurde mit Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die organische Schicht wurde abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Vakuum konzentriert. Der erhaltene Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt & amp; erhaltene feste Produkt wurde charakterisiert. MS, m / e 530,2 (M + l) +. ///////// LUPIN, Sofosbuvir, NEUES PATENT, WO 2016016865 Chemische Reinheit Bestimmung durch HPLC Verschiedene HPLC-Bedingungen können die chemische Reinheit der hier offenbarten Verbindungen zu bestimmen, verwendet werden. Ein solches Beispiel ist oben in Bezug auf den thermodynamischen Wasserlöslichkeit Studien offenbart. Ein weiteres Beispiel ist nachfolgend offenbart. LC: Waters Alliance 2695 Separations Module, Waters 2996 PDA-Detektor und Waters Empower 2 Software (Version 6.00) Säule: Phenomenex Luna C18 (2); 4.6 x 50 mm; 3 & mgr; m Fließgeschwindigkeit: 1,2 ml / min Injektionsvolumen: 10 & mgr; l Mobile Phase: Lösungsmittel A: 95% Wasser mit 5% Methanol und 10 mM Ammoniumacetat; pH~5.3 Gradient Lösungsmittel B: MeOH mit 10 mM Ammoniumacetat halten bei 0% B 3 min 0-47% B 3-4 min bei 47% halten B 4-10 min 47% -74% B 10-11 min bei 74% halten B 11-13,5 min Rückkehr auf 0% B 13,5-13,6 min bei 0% halten B 13,6-15,5 min Unter diesen Bedingungen wurde die Reinheit von 4, R P -4 und S P -4 bestimmt ~99.6, ~ 99% und ~99.5% betragen, respectively. Es wird angemerkt, daß höhere Reinheiten durch Optimierung der Verfahren, die oben offenbart, realisiert werden kann. Die Untersuchung der XRPD Diffraktogramme zeigt, dass die beiden kristallinen Diastereomere deutlich unterschiedliche XRPDs gab. Zusätzlich gab es einen deutlichen Unterschied in dem Schmelzpunkt der beiden kristallinen Diastereomeren mit R P -4 einen wesentlich höheren Einsetzen als S P mit 4 (136 ° C gegenüber 94 ° C). Beispiel 29Additional Trennverfahren Die folgende SFC-Trennung (Bedingungen siehe unten) ergab eine ausreichende Trennung einer Mischung der Diastereomeren R P und S P -4 -4. Beispiel 27Thermodynamic Wasserlöslichkeit Wasserlöslichkeit wurde durch Suspendieren einer ausreichenden Menge der Verbindung in Wasser bestimmt einen maximalen Endkonzentration von ≧ 10 mg. ml -1 des Mutterfreiform der Verbindung erhalten wird. Die Suspension wurde 24 Stunden bei 25 ° C äquilibriert, dann wurde der pH gemessen. Die Suspension wurde dann in eine 96-Well-Platte durch ein Glasfaser C-Filter filtriert. Das Filtrat wurde dann mit einem Faktor von 101. verdünnt Quantitation durch HPLC unter Bezugnahme auf eine Standardlösung von etwa 0,1 mg. ml -1 in DMSO war. Verschiedene Volumina der Standard, verwässert und unverwässert Probenlösungen wurden injiziert. Die Löslichkeit wurde unter Verwendung der Peakflächen durch Integration des Peaks bei der gleichen Retentionszeit wie der Hauptpeak in der Standardeinspritzung gefunden bestimmt berechnet. HPLC-Methode Parameter für Löslichkeitsmessungen Reverse-Phase mit Gradientenelution Phenomenex Luna C18 (2) 5 & mgr; m 50 × 4,6 mm Standard-Injections (ul): Testeinspritzungen (ul): Durchflussrate (ml · min -1): 0,1% TFA in Wasser 0,085% TFA in Acetonitril Die Analyse wurde mit einem Diodenarray-Detektor und unter Verwendung ChemStation Software vB.02.01-SR1 ausgerüstet unter den oben genannten Bedingungen auf einem Agilent Serie HP1100-System durchgeführt. Wasserlöslichkeit Ergebnis für R P -4, 4 und S P -4. pH-Wert von ungefilterter Löslichkeit / mg · ml -1 Chemische Strukturen von RBV, BOC, TVR und VRT-127394. Dargestellt sind die chemischen Strukturen der anti-HCV Arzneimittel RBV (A), BOC N -(4-amino-1-cyclobutyl-3,4-dioxobutan-2-yl)-3-[(2S)-2(tertbutylcarbamoylamino)-3,3-dimethylbutanoyl]-6,6-dimethyl-3-azabicyclo[3.1.0]hexane-2-carboxamide> (B), TVR N - [(3S) -1- (cyclopropylamino) -1, 2-dioxohexan-3-yl] -3,3a, 4,5,6,6a-hexahydro-1H-cyclopenta [c] pyrrol -3-carboxamid> (C) und VRT-127.394 (R Diastereoisomer von TVR) (D). Blank Plasmaproben für Matrixeffekt verwendet (ME) Beurteilung und zur Herstellung von Kalibrierung und Kontrollproben wurden von Zitratblut erhalten (1.850 × g 10 Min., + 4 ° C, Beckman J6B Zentrifuge) gesammelt von Vaquez Krankheit Patienten aus Anlass ihrer regelmäßigen Aderlass. Der Rohling Plasma für die Herstellung der Kalibrierung und Qualitätskontrolle (QC) Proben wurde mit 10% FA (50 & mgr; l von 10% FA bis 950 ul Plasma hinzugefügt) angesäuert. Die Ansäuerung des Plasmas zielt auf die Umwandlung von TVR zu sein Epimer VRT-127.394 zu verhindern, die in vivo und in vitro auftritt. (Tibotec-Janssen, persönliche Mitteilung). Ausrüstung. Das LC-System bestand aus Rheos Allegro quartären Pumpen ausgestattet mit einem Online-Entgasungsanlage und einem HTS PAL Autosampler (CTC Analytics AG, Zwingen, Schweiz), gesteuert durch Janeiro-CNS 1.1-Software (Flux Instruments AG, Thermo Fischer Scientific Inc. Waltham, MA) . Trennungen wurden auf einer Hypercarb getan 3 & mgr; m-Säule (2,1 mm ID × 100 mm; Thermo Fischer Scientific) in einem Säulenofen Thermostat angeordnet geregelt bei + 80 ° C (HotDog 5090; ProLab GmbH, Reinach, Schweiz). Das chromatographische System wurde an einem Triple-Quadrupolstufe Quanten Massenspektrometer (Thermo Fischer Scientific), ausgestattet mit einem Elektrospray-Ionisation (ESI) Ion Max-Schnittstelle und wird betrieben mit der Xcalibur-Software-Paket (Version 2.0; Thermo Fischer Scientific). NEW PATENT WO2015188782, (WO2015188782) VERFAHREN ZUR VORBEREITUNG Sofosbuvir . CHIA TAI Tianqing PHARMACEUTICAL GROUP CO LTD [CN / CN]; No. 8 Julong North Rd. Xinpu Lianyungang, Jiangsu 222006 (CN) Sofosbuvir Synthesewege zur Zeit verwendet werden, umfassen die folgenden zwei Methoden: Herstellungsbeispiel 1 Sofosbuvir Umsetzung Die Verbindung (Produkt von Beispiel 1, Schritt (a)) durch die Formel 3-1 in Dichlormethan (20 ml) gelöst wurde TBAB (2,8 mmol), das NaSCN (35 mmol) in Wasser (2,0 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt es wurde zu der Reaktionslösung gegeben. Zutropfen beendet war, wurde das Rühren für 60 Minuten fortgesetzt wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, fügen MgSO 4 für 24 Stunden getrocknet. Filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um eine Verbindung der Formel 3-2, wie (wobei X = SCN) zu erhalten. 1 HNMR (CDCl 3 500 Hz.): Δ7.32-7.13 (m, 3H), 7,08-7,02 (m, 2H), 5,0-4,9 (m, 1H), 3,92 (m, 1H), 1,49 (m, 3H ), 1,23-1,17 (m, 6H); 31 PNMR (. CDCl 3 300 Hz, H 3 PO 4 interner Standard): δ-18.16 / -18,26. (2) nucleophile NaSCN, Phasentransferkatalysator 18-Krone-6-ether Die Verbindung (Produkt von Beispiel 1, Schritt (a)) der Formel 3-1 wird zugegeben 18- Krone in Ethylacetat (20 ml) gelöst -6 (2,8 mmol), das NaSCN (35 mmol) wurde zu der hinzugefügte über der Reaktionsmischung. Zutropfen beendet war, wurde das Rühren für 60 Minuten fortgesetzt wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, fügen MgSO 4 für 24 Stunden getrocknet. Filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um eine Verbindung der Formel 3-2, wie (wobei X = SCN) zu erhalten. (3) NaSCN Nucleophil, Phasentransferkatalysator TBAB und 18-Krone-6 Die Verbindung (Produkt von Beispiel 1, Schritt (a)) durch die Formel 3-1 in Dichlormethan (20 ml) gelöst wurde zugegeben TBAB (2,8 mmol) und 18-Krone -6 (2,8 mmol), das NaSCN (35 mmol ) in Wasser (2,0 ml) wurde zu der Reaktionslösung gegeben. Zutropfen beendet war, wurde das Rühren für 60 Minuten fortgesetzt wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, fügen MgSO 4 für 24 Stunden getrocknet. Filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um eine Verbindung der Formel 3-2, wie (wobei X = SCN) zu erhalten. (4) als Nucleophil NaN 3. Phasentransferkatalysator TBAB Die Verbindung (Produkt von Beispiel 1, Schritt (a)) wird durch die Formel 3-1 in Dichlormethan (20 ml) gelöst wurde TBAB (2,8 mmol), das NaN 3 (35 mmol) in Wasser (2,0 ml) Lösung gegeben, of wurde zu der Reaktionslösung zugetropft. Zutropfen beendet war, wurde das Rühren für 60 Minuten fortgesetzt wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, fügen MgSO 4 für 24 Stunden getrocknet. Filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, um eine Verbindung der Formel 3-2, wie (wobei X = N 3) zu erhalten. 1 HNMR (CDCl 3 500 Hz.): Δ7.30-7.33 (m, 2H), 7,27-7,21 (m, 3H), 5,10-5,05 (m, 1H), 4,12-4,00 (m, 1H), 1,43 (d . 3H), 1,28-1,17 (m, 6H); 31 PNMR - (. CDCl 3 300 Hz, H 3 PO 4 interner Standard): δ2.04 / 2.19. (5) das nukleophile Reagenz ist KCN, ist der Phasentransferkatalysator TBAB Die Verbindung wurde in Methylenchlorid gelöst, wie in Formel 3-1 (20 ml), wurde zugegeben, TBAB (2,8 mmol), das KCN (35 mmol) in Wasser (2,0 ml) wurde tropfenweise zu der Reaktionslösung gegeben. Zutropfen beendet war, wurde das Rühren für 60 Minuten fortgesetzt wurde der Feststoff durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit Wasser gewaschen, fügen MgSO 4 für 24 Stunden getrocknet. Filtriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck verdampft, um das Lösungsmittel zu entfernen, um eine Verbindung zu ergeben, wie in der Formel 3-2 (wobei X = CN) gezeigt. 1 HNMR (CDCl 3 300 Hz.): Δ7.22-7.13 (m, 3H), 7,09-7,02 (m, 2H), 5,01-4,95 (m, 1H), 4,08-3,93 (m, 1H), 1.43- 1,35 (m, 3H), 1,20-1,17 (m, 6H); Unter 5 ℃, wie die Verbindung (5.20g, 20,0 mmol) in Gleichung 2 in trockenem THF gezeigt (30 ml) in. T-Butylchlorid unter Rühren (1,0 M THF-Lösung, 42 ml, 42.0mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25 ℃ erhöht, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Lithiumchlorid (21.0mmol) wurde bei 5 ℃ eine Verbindung der Formel langsam zugetropft 3-2 (Herstellungsbeispiel 2 28,4 mmol, erhalten wird) und THF (30 ml) gemischten Lösung, während die Temperatur gehalten wurde. Nach dem Zutropfen abgeschlossen war, wurde die Mischung 15 Stunden gerührt. Mit wässriger 1N HCl (25 ml) wird die Reaktionslösung gequencht wurde (HPLC-Assay Sp: Rp-Verhältnis von 6: 1). Nach weiterer Zugabe von Toluol (100 ml) wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, Wasser, 5% Na 2 CO 3 und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zu einem Feststoff abdestilliert wurde zugegeben Methylenchlorid (20 ml) für 5 Minuten plus Isopropylether gerührt wurde das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff durch Erhitzen in Dichlormethan (60 ml) gelöst worden war, langsam abgekühlt auf Raumtemperatur und das ausgefällte kristalline Feststoff. Bei Bedarf wiederholen erhalten reine kristalline Sofosbuvir (3,6 g, Ausbeute 34%, HPLC-Reinheit gemessen 98,7%). 1 HNMR (CDCl 3 300 MHz.): [Delta] 8.63 (s, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, C6-H), 7,36 (t, 2H, O-aromatisch), 7,18-7,24 (m, 3H, m, P-aromatisch), 6,20-6,14 (d, 1H, Cl'-H), 5,70-5,68 (d, 1H, C5-H), 5,05-4,97 (m, 1H, CH - (CH 3) 2). 4,57-4,41 (m, 2H, C5'-H 2), 4,12-4,09 (d, 1H, C3'-H), 4,06-3,79 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, Ala-CH - CH 3), 3,79 (s, 1H, Ala-NH), 1,44 (d, 3H, C2'-H 3), 1,36 bis 1,34 (d, 3H, Ala-CH 3), 1,25-1,23 (t, 6H, CH - (CH 3) 2); P 31 NMR (CDCl 3 300 Hz, H 3 PO 4 interner Standard.): Δ3.56. Unter 5 ℃, wie die Verbindung (5.20g, 20,0 mmol) in Gleichung 2 in trockenem THF gezeigt (30 ml) in. T-Butylchlorid unter Rühren (1,0 M THF-Lösung, 42 ml, 42.0mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25 ℃ erhöht, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Wurde Lithiumchlorid (21.0mmol) versetzt, langsam tropfenweise nach der Verbindung der Formel 3-2 erhalten in Herstellungsbeispiel 2 (etwa 28,4 mmol) und THF (30 ml) gemischten Lösung gegeben, um 5 ℃ die Temperatur während der Aufbewahrung. Bi fällt, für 15 Stunden gerührt. Mit wässriger 1N HCl (25 ml) wird die Reaktionslösung gequencht wurde (HPLC-Assay Sp: Rp-Verhältnis von 7: 1). Nach weiterer Zugabe von Toluol (100 ml) wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, Wasser, 5% Na 2 CO 3 und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zu einem Feststoff abdestilliert wurde zugegeben Methylenchlorid (20 ml) für 5 Minuten plus Isopropylether gerührt wurde das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff durch Erhitzen in Dichlormethan (60 ml) gelöst worden war, langsam abgekühlt auf Raumtemperatur und das ausgefällte kristalline Feststoff. Bei Bedarf wiederholen erhalten reine kristalline Sofosbuvir (4,2 g, Ausbeute 40%, HPLC gemessene Reinheit 98,8%). 1 HNMR (CDCl 3 300 MHz.): [Delta] 8.63 (s, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, C6-H), 7,36 (t, 2H, O-aromatisch), 7,18-7,24 (m, 3H, m, P-aromatisch), 6,20-6,14 (d, 1H, Cl'-H), 5,70-5,68 (d, 1H, C5-H), 5,05-4,97 (m, 1H, CH - (CH 3) 2). 4,57-4,41 (m, 2H, C5'-H 2), 4,12-4,09 (d, 1H, C3'-H), 4,06-3,79 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, Ala-CH - CH 3), 3,79 (s, 1H, Ala-NH), 1,44 (d, 3H, C2'-H 3), 1,36 bis 1,34 (d, 3H, Ala-CH 3), 1,25-1,23 (t, 6H, CH - (CH 3) 2); P 31 NMR (CDCl 3 300 Hz, H 3 PO 4 interner Standard.): Δ3.56. Unter 5 ℃, wie die Verbindung (5.20g, 20,0 mmol) in Gleichung 2 in trockenem THF gezeigt (30 ml) in. T-Butylchlorid unter Rühren (1,0 M THF-Lösung, 42 ml, 42.0mmol) wurde zugegeben. Die Reaktionstemperatur wurde auf 25 ℃ erhöht, und die Mischung wurde 30 Minuten gerührt. Nach Zugabe von Lithiumchlorid (21.0mmol) wurde tropfenweise eine Verbindung der Formel 3-2 in Herstellungsbeispiel 2 (etwa 28,4 mmol) und THF (30 ml) gemischte Lösung erhalten langsam zugegeben, während bei 5 ℃ die Temperatur zu halten. Bi fällt, für 15 Stunden gerührt. Mit wässriger 1N HCl (25 ml) wird die Reaktionslösung gequencht wurde (HPLC-Assay Sp: Rp-Verhältnis von 6: 1). Nach weiterer Zugabe von Toluol (100 ml) wurde die Temperatur auf Raumtemperatur erhöht. Die organische Schicht wurde mit 1 N HCl, Wasser, 5% Na 2 CO 3 und mit Salzlösung gewaschen, getrocknet über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck zu einem Feststoff abdestilliert wurde zugegeben Methylenchlorid (20 ml) für 5 Minuten plus Isopropylether gerührt wurde das Rühren 2 Stunden fortgesetzt, der ausgefallene Feststoff abfiltriert wurde. Der Feststoff durch Erhitzen in Dichlormethan (60 ml) gelöst worden war, langsam abgekühlt auf Raumtemperatur und das ausgefällte kristalline Feststoff. Bei Bedarf wiederholen erhalten reine kristalline Sofosbuvir (4,02 g, Ausbeute 40%, HPLC gemessene Reinheit 98,8%). 1 HNMR (CDCl 3 300 MHz.): [Delta] 8.63 (s, 1H, NH), 7,46 (d, 1H, C6-H), 7,36 (t, 2H, O-aromatisch), 7,18-7,24 (m, 3H, m, P-aromatisch), 6,20-6,14 (d, 1H, Cl'-H), 5,70-5,68 (d, 1H, C5-H), 5,05-4,97 (m, 1H, CH - (CH 3) 2). 4,57-4,41 (m, 2H, C5'-H 2), 4,12-4,09 (d, 1H, C3'-H), 4,06-3,79 (m, 3H, C3'-OH, C4'-H, Ala-CH - CH 3), 3,79 (s, 1H, Ala-NH), 1,44 (d, 3H, C2'-H 3), 1,36 bis 1,34 (d, 3H, Ala-CH 3), 1,25-1,23 (t, 6H, CH - (CH 3) 2); P 31 NMR (CDCl 3 300 Hz, H 3 PO 4 interner Standard.): Δ3.56. Isopropyl - (2 S) -2 - [[[(2 R, 3 R, 4 R, 5 R )-5-(2,4-dioxopyrimidin-1-yl)-4-fluoro-3-hydroxy-4-methyl-tetrahydrofuran-2-yl]methoxy-phenoxy-phosphoryl]amino]propanoate Ein Prodrug von 2'-Desoxy-2'-alpha-F-2'-beta-C-methyluridin 5'-monophosphat. GS-7977, PSI-7977 CAS Registry Number: 1190307 -88-0 Indikationen: Chronische Hepatitis C (HCV GT1, GT2, GT3, GT4) Mechanismus: Nukleosid-NS5B-Polymerase-Inhibitor genehmigt Zeit: 6. Dezember 2013 US-. Patent-Nummer: 7964580,8415322,8334270,7429572 ;, Gültigkeit des Patents: 26. März 2029 (US-Patent Nr 7.964.580 und 8.334.270), 3. April 2025 (US-Patent Nr 7.429.572 und 8.415.322) US-Patent mit der Nummer 7.964.580, US-Patent Nummer 8415322, US-Patent Nummer 8.334.270, US-Patent mit der Nummer 7.429.572 Patent Ablaufdatum: 26. März 2029 für die US-Patent mit der Nummer 7.964.580 und 8.334.270 (2028 in der EU), 3. April 2025 für die US-Patent mit der Nummer 7.429.572 und 8415322 Verkaufswert (geschätzt): 1900000000 $ (2014), 6,6 Mrd. USD (2016) Pharmaunternehmen: Gilead Sciences, Inc. (Gilead Sciences) WASHINGTON, 6. Dezember 2013 (AP) - Bundesgesundheitsbeamte haben eine mit Spannung erwartete Hepatitis-C-Medikament von Gilead Sciences Inc. genehmigt, die eine schnellere, schmackhafter Heilung für Millionen von Menschen infiziert mit der Leber zerstörenden Virus zu erwarten ist. Die Food and Drug Administration am Freitag war es die Pille Sovaldi in Kombination mit älteren Medikamente zugelassen, die wichtigsten Formen der Hepatitis C, die US-Patienten betreffen, zu behandeln. Gegenwärtige Behandlungen für Hepatitis C können bis zu einem Jahr Therapie nehmen und wöchentliche Injektionen eines Arzneimittels beinhalten, die Grippe-ähnliche Nebenwirkungen verursacht. Dieser Ansatz heilt nur etwa drei von vier Patienten. Sovaldi ist eine tägliche Pille, die in klinischen Studien in nur 12 Wochen etwa 90 Prozent der Patienten geheilt, wenn sie mit der älteren Drogen cocktail. http kombiniert: //www. pharmalive. com/us-approves-breakthrough-hepatitis-c-drug Das Ende Oktober 2013 sah ein Nicken von dem zu Gilead New Drug Application für Sofosbuvir, eine dringend benötigte Behandlung für Hepatitis C gegeben FDA Als Nukleotid-Analogon, wird Sofosbuvir als einmal tägliche Behandlung entwickelt. Es gibt etwa 170 Millionen Fälle von Hepatitis C in der ganzen Welt. Ein Bericht in der Zeitschrift der American Medical Association am 28. August ergab 2013, dass die Sofosbuvir und Ribavirin Kombinationstherapie effektiv viele Patienten mit dem Hepatitis-C-Virus geheilt. Die Sofosbuvir und Ribavirin Arzneimittelkombination war frei von Interferon-basierten Behandlungen, die viele Patienten auch resistent sind. Mehr als 3 Millionen Amerikaner haben Virus chronische Hepatitis C, und 22 Prozent dieser Patienten sind Afroamerikaner. Sofosbuvir (Markennamen Sovaldi und Virunon) ist ein Medikament zur Behandlung von Hepatitis-C-Virus (HCV) Infektion verwendet wird, mit einer hohen Heilungsrate. [1] [2] Es hemmt die RNA-Polymerase, die das Hepatitis C-Virus verwendet, um seine RNA zu replizieren. Es wurde bei Pharm und entwickelt von Gilead Sciences entdeckt. [3] Sofosbuvir ist ein Bestandteil des ersten All-oral, Therapie Interferon - freie genehmigt chronischen Hepatitis C zur Behandlung [4] Im Jahr 2013 genehmigte die FDA Sofosbuvir in Kombination mit Ribavirin (RBV) für orale duale Therapie von HCV-Genotypen 2 und 3, und für Triple-Therapie mit injizierten pegyliertem Interferon (pegIFN) und RBV für vorbehandelte Patienten mit HCV-Genotypen 1 und 4. [4] Sofosbuvir Behandlungsschemata letzten 12 Wochen für die Genotypen 1, 2 und 4, im Vergleich zu 24 Wochen für die Behandlung von Genotyp 3. Das Etikett furhter Staaten, die in Kombination mit Ribavirin Sofosbuvir kann mit Genotyp 1, die Interferon - sind infiziert für Patienten in Betracht gezogen werden, nicht förderfähig. [5] Sofosbuvir wird $ 84.000 für 12 Wochen der Behandlung und $ 168.000 für die 24 Wochen kosten, die einige Patienten befürwortet als unerschwinglich kritisiert haben. Interferon freien Therapie zur Behandlung von Hepatitis C beseitigt die erheblichen Nebenwirkungen verbunden mit der Verwendung von Interferon. Bis zur Hälfte der C-Patienten Hepatitis kann die Verwendung von Interferon nicht tolerieren. [6] Sofosbuvir ist ein Prodrug, das an das aktive antivirale Mittel 2'-Desoxy-2'-α-fluor-β - C - methyluridine-5'-Triphosphat umgewandelt wird. [7] ist Sofosbuvir anucleotide analog Inhibitor des Hepatitis C-Virus (HCV) polymerase. [8] Die HCV-Polymerase oder NS5B-Protein ist eine RNA-abhängige RNA-Polymerase entscheidend für die viralen Zyklus. Die New Drug Application für Sofosbuvir 8 wurde 2013 am April eingereicht und erhielt die FDA-Durchbruch Therapie Bezeichnung, die Priority-Review-Status Arzneimittelkandidaten gewährt, die große Vorteile gegenüber bestehenden Behandlungsmöglichkeiten bieten können. [9] Am 6. Dezember 2013 genehmigte die US-Food and Drug Administration Sofosbuvir für die Behandlung von chronischer Hepatitis C. [10] Sofosbuvir wird in Kombination mit pegyliertem Interferon und Ribavirin untersucht. mit Ribavirin alleine, und mit anderen direkt wirkenden antivirale Mittel. [11] [12] Es hat sich bei der Verwendung klinische Wirksamkeit gezeigt entweder mit pegyliertem Interferon / Ribavirin oder in Interferon-freie Kombinationen. Insbesondere Kombinationen von Sofosbuvir mit NS5A-Inhibitoren, wie Daclatasvir oder GS-5885. gezeigt anhaltende virologische Ansprechrate Raten von bis zu 100% sind bei Menschen mit HCV infiziert. [13] Die Daten aus der ELECTRON-Studie zeigte, dass ein Dual-Interferon-freie Regime von Sofosbuvir plus Ribavirin erzeugt eine 24-wöchige Nachbehandlung anhaltende virologische Ansprechrate (SVR24) von 100% für die zuvor unbehandelten Patienten mit HCV-Genotyp 2 oder 3. [14] [ 15] Die Daten auf der 20. Conference on Retroviren und opportunistische Infektionen März 2013 zeigte, dass eine Dreifachtherapie von Sofosbuvir, ledipasvir. und Ribavirin ein 12-Wochen-Nachbehandlung virologische Antwort (SVR12) Rate von 100% für beide Behandlungs-unerfahrenen Patienten nachhaltig und vor Non-Respondern mit HCV-Genotyp 1 [16] Gilead eine Sofosbuvir + ledipasvir Co-Formulierung entwickelt, die sein wird mit und ohne Ribavirin getestet. Sofosbuvir für Genotyp 1 und 2 und $ 168.000 für die 24 Wochen für die 3. Genotyp verwendet $ 84.000 für 12 Wochen der Behandlung kosten [17] Dies stellt eine wesentliche Preiserhöhung von früheren Behandlungen, bestehend aus Interferon und Ribavirin, die zwischen 15.000 $ kosten und $ 20.000. [18] Der Preis ist auch deutlich höher als die von Johnson & amp; Johnson 's kürzlich zugelassene Medikament simeprevir (Olysio), die in einem Push von Versicherungsgesellschaften geführt hat $ 50.000 und behandelt auch chronische Hepatitis C. [18] Die hohen Kosten des Medikaments Kosten zurück und dergleichen, includingExpress Scripts. , das hat damit gedroht, preiswerteren Konkurrenten zu ersetzen, auch wenn diese Therapien mit einer unfreundlichen Dosierung kommen. [18] Andere Behandlungen, die vor kurzem auf den Markt gekommen sind, haben nicht die Wirksamkeit von Sofosbuvir abgestimmt, jedoch, so dass Gilead einen höheren Preis zu setzen, bis zusätzliche Konkurrenz auf den Markt kommt. [18] Patientenvertreter wie Ärzte ohne Grenzen haben über den Preis beschwert, was besonders schwierig ist, für den unterentwickelten Ländern zu leisten. [19] Die chemische Struktur GS-7977, (S) - isopropyl-2 - (((S) - (((2R, 3R, 4R, 5R) -5- (2,4-dioxo-3,4- dihydropyrimidin ^ l (2H) - yl ) -4-fluor-3-hydroxy-4-methyltetrahydrofuran-2- yl) methoxy) (phenoxy) phosphoryl) amino) propanoat, erhältlich von Gilead Sciences, Inc., beschrieben und beansprucht in US-Patent Nr 7.964.580. (Siehe auch US 2010/0016251, US 2010/0298257, US 201 1/0251 152 und US 2012/0107278.) GS-7977 hat die Struktur: GS-7977 können kristallin oder amorph sein. Beispiele von kristallinen und amorphen Formen von GS-7977 vorbereitet sind in US 2010/0298257 (US 12 / 783.680) und US 201 152 1/0251 (US 13 / 076.552) offenbart ist, Im Handel erhältlich Isopropyliden geschützte D-Glycerinaldehyd wurde mit (Carbethoxyethyliden) triphenylmethylphosphorane umgesetzt, um das chiral Pentensäureester YP-1 ergab. Permanganat-Dihydroxylierung von YP-1 in Aceton ergab das D-Isomer diol YP-2. Das cyclische Sulfat YP-3 wurde hergestellt, indem zuerst das zyklische Sulfit mit Thionylchlorid erhalten und anschließend mit Natriumhypochlorit zu cyclischem Sulfat oxidiert wird. Bestimmtes, 4-amino-1-((2R,3R,4R,5R)-3-fluoro-4-hydroxy-5-hydroxymethyl-3-methyl-tetrahydro-faran-2-yl)-1H-pyrimidin-2-one [2] [3] [6]